Förstå rollen av naturlig fuktgivande faktor i hudens återfuktning - Praktisk dermatologi (2023)

Xerosis, eller torr hud, är ett vanligt tillstånd som de flesta människor upplever någon gång i livet. Säsongsbunden xerosis är vanligt under de kalla, torra vintermånaderna, och bevis visar att xerosis blir vanligare med åldern.¹Många inflammatoriska hudtillstånd som atopisk dermatit (AD), irriterande kontaktdermatit och psoriasis orsakar lokaliserade områden av xerotisk hud. Dessutom har vissa patienter ärftliga störningar, såsom iktyos, vilket resulterar i kronisk torr hud (tabell 1).^2-5

Mjukgörande medel är hörnstenen i behandlingen av torr hud⁶och levereras vanligtvis i receptfria (OTC) fuktkrämer. Idag kan konsumenter och hudläkare välja bland en uppsjö av fuktkrämer. Var och en innehåller en kombination av ingredienser utformade för att behandla eller lindra symptomen på torr hud. De så kallade aktiva ingredienserna i grundläggande OTC-fuktighetskrämer kan kategoriseras i tre klasser: (1) mjukgörande medel, som mjukar upp och jämnar ut huden; (2) ocklusiver, som tillhandahåller en barriär som sitter på ytan av huden och förhindrar transepidermal vattenförlust; och (3) fuktighetsbevarande medel, som binder och håller vatten i hornlagret.²Urea är ett välkänt fuktighetsbevarande medel som i årtionden har inkluderats i fuktkrämer för att förbättra hudens återfuktning.⁷Laktat är ett annat fuktighetsbevarande medel som används i ett antal fuktkrämer. På senare tid har vissa fuktgivande formuleringar inkluderat olika aminosyror, pyrrolidonkarboxylsyra (PCA; ett potent fuktighetsbevarande medel) och salter. Ingredienserna urea, laktat, aminosyror och PCA ingår i en grupp komponenter som gemensamt kallas naturlig fuktgivande faktor (NMF), som finns i normal hud.

NATURLIG FUKTIGANDE FAKTOR

Termen "naturlig fuktgivande faktor" dök först upp i engelskspråkiga publikationer 1959, myntad av Jacobi och kollegor.⁸Termen antogs inte allmänt till en början, med många tidiga artiklar som hänvisade till "naturligt förekommande fuktighetsbevarande medel"⁹eller "hygroskopiska vattenlösliga ämnen."¹⁰Studier som rapporterar upptäckten av NMF i epidermis refererar till "vattenlösliga föreningar" eller ingredienser^11-13vars avlägsnande minskade vattenbindningsförmågan,¹⁰vilket tyder på att även om dess exakta sammansättning och ursprung var okända, var det uppenbart att det var involverat i vattenbindning i stratum corneum.

NMF:s roll är att upprätthålla adekvat återfuktning av huden. Adekvat återfuktning av stratum corneum tjänar tre huvudfunktioner: (1) den upprätthåller hudens plasticitet och skyddar den från skador3; (2) det tillåter hydrolytiska enzymer att fungera under avskalningsprocessen^14,15; och (3) det bidrar till optimal stratum corneum barriärfunktion.

NMF består huvudsakligen av fria aminosyror och olika derivat av dessa aminosyror såsom PCA, urokansyra (en naturlig absorbator av ultraviolett [UV] ljus), och oorganiska salter, sockerarter, såväl som mjölksyra och urea (tabell 2).^15,16Identifierade oorganiska salter inkluderar klorider, fosfater och citrater av natrium, kalium, kalcium och magnesium.¹⁷NMF är förpackad i korneocyterna och utgör cirka 10 procent av corneocytmassan¹⁸och 20 procent till 30 procent av torrvikten av stratum corneum.¹⁹

NMF-komponenter är mycket effektiva fuktighetsbevarande ämnen som attraherar och binder vatten från atmosfären och drar in det i korneocyterna.¹⁴Denna process kan ske även vid en relativ luftfuktighet så låg som 50 procent, vilket gör att korneocyterna kan bibehålla en tillräcklig vattennivå i miljöer med låg luftfuktighet.¹⁴Vattenabsorptionen är så effektiv att NMF i huvudsak löser sig i vattnet den har absorberat.¹⁴Hydraterad NMF (särskilt de neutrala och basiska aminosyrorna) bildar joniska interaktioner med keratinfibrer, vilket minskar de intermolekylära krafterna mellan fibrerna och därmed ökar elasticiteten i stratum corneum.²⁰Denna elasticitet gör att huden ser frisk och smidig ut och hjälper till att förhindra sprickbildning eller flagning på grund av mekanisk påfrestning.¹⁴Dessutom tillåter NMF korneocytcellerna att balansera det osmotiska trycket som utövas av det intracellulära "cementet" som omger dem.²¹Att hålla koncentrationerna av lösta ämnen balanserade är viktigt för att förhindra överdriven vatteninströmning, vilket kan ses i den rynkiga huden på någon som har varit i badet för länge, eller vattenutflöde, vilket skulle få korneocyterna att krympa.

Traditionellt betraktas stratum corneum som icke-livsduglig vävnad. Även om detta är sant, är stratum corneum en dynamisk struktur där många enzymer fortfarande fungerar, och dessa enzymer kräver en viss mängd flytande vatten för att fungera. NMF vattenbindning ger mycket av detta nödvändiga vatten. Många av dessa enzymer är involverade i avskalningsprocessen, bryter de olika bindningarna och krafterna som håller ihop korneocyterna i hudens ytligaste lager. Forskning visar att aktiviteten hos dessa desquamatory enzymer påverkas av vattennivåerna i vävnaden.¹⁵

Reduktioner eller bristen på NMF har korrelerats med olika avvikelser i hornlagret som manifesterar sig kliniskt som områden med torr hud med fjällning, flagning eller till och med sprickor och sprickor. Dessa tillstånd inkluderar AD, psoriasis, ikthyosis vulgaris och xerosis.^22-24I AD har det visat sig att minskningen av NMF-nivåer är ett globalt inslag,^25,26medan vid psoriasishud och iktyos är NMF i huvudsak frånvarande.^15,27Minskade NMF-nivåer ses även vid vanligare hudåkommor som xeros.²⁸Rutintvätt av huden med tvål har visat sig ta bort NMF från de ytliga lagren av stratum corneum.¹⁷Faktum är att de yttersta lagren vanligtvis uppvisar minskade NMF-nivåer, till stor del på grund av bad eller exponering för UV-ljus.¹⁷Dessutom verkar åldrandet dramatiskt minska aminosyrainnehållet i stratum corneum.²⁸Studier har visat en signifikant korrelation mellan hudens återfuktning och dess aminosyrainnehåll.²³Alla dessa tillstånd visar kännetecken för onormal avskalning, med ackumulering av korneocyter som resulterar i torr huds synliga torrhet, strävhet, fjällning och flagnande egenskaper.^15,29

KÄLLA TILL NMF: FILAGGRIN

Källan till NMF var ett ämne för intensiv forskning under lång tid. Flera studier på urokansyra och PCA hade fastställt att dessa föreningar härrörde från aminosyror i stratum corneum - ett område som bara innehåller döda celler och därför antas inte innehålla några aktiva enzymer.^9,30-32Idag är stratum corneum erkänt som biologiskt död men biokemiskt mycket aktivt.³³En analys av aminosyrasammansättningen i stratumcorneum ledde så småningom till insikten att NMF-komponenterna var nedbrytningsprodukter från proteolysen av filaggrinproteinet.³⁴

Filaggrin är ett stort, histidinrikt protein lokaliserat i det nybildade korneocytskiktet ovanför det granulära skiktet.³⁵Dess funktion, som namnet antyder, är att aggregera filament. Specifikt riktar filaggriner upp epiderma- och inre rotsheathkeratinfilament till högordnade linjära arrayer eller makrofibriller (Figur 1).^36,37

Filaggrin börjar som en prekursor med hög molekylvikt som kallas profilaggrin, belägen i keratohyalingranulerna i det granulära lagret.^35,38När de granulära cellerna differentierar sig till förhornade celler, defosforyleras profilaggrinet och bryts ned till det mycket basiska filaggrinet med lägre molekylvikt.³⁵Det är i detta skede som filaggrin arbetar för att aggregera filament, vilket katalyserar bildandet av disulfidbindningar mellan keratinfibrerna.³⁶Dessa aggregerade fibrer är en del av höljet som omger celler som kommer in i stratumcorneum, vilket gör att de kan bibehålla den extremt tillplattade formen som är karakteristisk för corneocyter.³⁴

Bildandet av filaggrin är dock inte slutet på processen, inte heller är keratinaggregering filaggrins enda funktion. Filaggrin fortsätter att brytas ned nästan omedelbart efter att keratinfibrerna har bildats.³⁵Ett av de första stegen i denna nedbrytningsprocess är omvandlingen av argininrester i filaggrinmolekylen till citrullin. Denna process ökar surheten hos filaggrinmolekylen, vilket resulterar i att filaggrin/keratinkomplexet lossnar och tillgången till proteolytiska enzymer ökar.³⁵Vid denna tidpunkt bryts filaggrinmolekylerna helt ned till sina respektive aminosyror och derivat, vilket utgör 70 procent till 100 procent av de fria aminosyrorna och deras derivat som finns i stratum corneum.³⁴

Omvandlingen av filaggrin till NMF sker när corneocytesna flyttar till de mer ytliga lagren av stratum corneum. Tidpunkten och det exakta djupet i stratum corneum för filaggrinbearbetning beror på vattenaktiviteten i corneocyten och den externa relativa fuktigheten. I en fuktig miljö där det inte finns några uttorkningseffekter sker hydrolysen av filaggrin nästan på den yttersta ytan. Vid låg luftfuktighet uppstår proteolysen i djupare lager där NMF arbetar för att förhindra uttorkning av huden.^15,39Det har visat sig att ocklusiva plåster som appliceras på huden kan förhindra filaggrinedbrytning helt och hållet.³⁹Omvandling av filaggrin till NMF styrs också av vattenaktiviteten i korneocyten, och sker endast inom ett smalt område - om vattenaktiviteten är för hög är filaggrinet stabilt, medan om det är för lågt kommer de hydrolytiska enzymerna inte att kunna fungera och bryta ned filaggrin.¹⁵Således påverkar hudens hydreringsstatus nedbrytningsprocessen av filaggrin. Det bör också noteras att skapandet av NMF skapar ett enormt osmotiskt tryck inifrån corneocyten. Därför sker inte nedbrytningsprocessen förrän korneocyterna har mognat och stärkts och migrerat mot de mer ytliga skikten av stratumcorneum, där de omgivande lipiderna och andra extracellulära komponenter balanserar detta osmotiskt tryck.¹⁵

Även om betydelsen av NMF i hudhydrering har förståtts av vissa hudforskare sedan 1960-talet och dess förhållande till filaggrinbearbetning bestämdes på 1980-talet, har den fulla betydelsen av denna förening endast uppskattats med den senaste identifieringen av filaggrinförlust-of-function mutationer. Nedärvda funktionsförlustmutationer i filaggriingenen (FLG) har visat sig orsaka måttlig till svår ichthyosis vulgaris,⁴⁰och predisponera patienter för AD,²⁵inklusive tidigt debuterande atopiskt eksem som återkommer eller kvarstår i vuxen ålder.⁴¹I AD har nivåerna av PCA, urokansyra och histidin visat sig vara korrelerade med FLG-genotypen, och reduceras hos patienter som bär olika FLG-mutationer.²⁶Flera mutationer i FLG-genen har identifierats; bara två av dessa varianter bärs av cirka nio procent av människor med europeiskt ursprung, vilket tyder på en anmärkningsvärd förekomst av filaggrinmutationer i vissa populationer.²⁵Patienter som bär på filaggrinmutationer med förlust av funktion har signifikant minskade nivåer av NMF i stratum corneum på alla djup.⁴²Dessutom uppvisar bärare av filaggrinmutationer ökad transepidermal vattenförlust jämfört med icke-bärare.⁴²

Filaggrinproteolysavvikelser kan uppstå som svar på miljöfaktorer. Som redan nämnts försämrar låg luftfuktighet förmågan hos hydrolytiska enzymer att bryta ned filaggrin till NMF, vilket skapar torr hudyta. Dessutom har UV-strålning visat sig försämra den naturliga nedbrytningen av filaggrin till dess NMF-komponenter.¹⁹NMF-nivåerna i huden minskar med åldern. Denna minskning av NMF har tillskrivits den minskade syntesen av profilaggrin och en minskning av barriärfunktionen hos äldre.¹⁷

NMF:s ROLL I BEHANDLING AV XEROS

Ungefär en tredjedel av vattnet i stratum corneum är bundet, medan resten är fritt vatten. Att öka nivån av fritt vatten har ingen effekt på elasticiteten i stratum corneum.²⁰Det är alltså det NMF-bundna vattnet som förser huden med dess elastiska egenskaper. Att ersätta eller fylla på tillförseln av NMF i huden genom extern applicering av fuktkrämer som innehåller NMF verkar vara ett framgångsrikt tillvägagångssätt för behandling av xerotisk hud.

Flera NMF-komponenter har använts i årtionden för att fukta fordon utan att ha en riktig förståelse för varför de är effektiva. Till exempel har urea inkluderats i fuktgivande krämer så långt tillbaka som 1943.¹⁵Men nivåerna av urea i huden, som nu är kända för att minska hos patienter med AD och hos äldre hud^43,44mättes inte hos normala och atopiska patienter förrän 1966.⁴⁵Topisk applicering av urea eller dess prekursor arginin har visat sig korrigera dessa ureabrister.^6,43Laktat rapporterades först användas i en fuktighetskräm som behandling för iktyos 1946. Det har visat sig förbättra och förhindra återuppkomsten av symtom på torr hud jämfört med laktatfria fuktkrämer.¹⁵L-mjölksyra och D,L-mjölksyra verkar fungera genom att stimulera syntesen av ceramider i stratum corneum.⁴⁶PCA är den vanligaste enskilda komponenten i NMF och har visat sig minska i de yttersta skikten av huden som en konsekvens av tvåltvätt och/orage. Topisk applicering av PCA har rapporterats allmänt för att lindra symtomen på torr hud.¹⁵

SLUTSATS

NMF-komponenter är av avgörande betydelse för att upprätthålla adekvat hudfuktning. Vattnet de binder ger en frisk hud med lämplig elasticitet och gör att hydrolytiska enzymer för avskalning fungerar korrekt. Minskade nivåer av NMF har hittats vid många sjukdomar som AD, psoriasishud, iktyos och generalxerosis, en konsekvens, i vissa fall, av filaggrinförlust -offunktionsmutationer. Många av dessa störningar visar onormal desquamation. Miljöförändringar och framsteg kan också resultera i sänkta NMF-nivåer. NMF kan minskas genom minskad produktion eller bearbetning av filaggrin, eller genom överdrivet bad eller exponering för UV-ljus. Flera NMF-komponenter har länge använts i fuktkrämer för att framgångsrikt behandla xerosis. Således finns det bevis för att stödja inkorporeringen av ytterligare NMF-komponenter i behandlingar för xerosis och andra hudåkommor som kan resultera i torr, flagnande hud. Under de senaste 50 åren har forskningen gett oss en större förståelse för nedbrytningen och bearbetningen av filaggrin, och de genetiska och miljömässiga faktorer som påverkar både närvaron och funktionen av filaggrin och NMF. Vi kan nu mer inse vikten av NMF i frisk och sjuk hud, och den positiva kliniska roll som dessa fuktbevarande substanser kan ha som terapeutiska medel.

1. White-Chu EF, Reddy M. Torr hud hos äldre: komplexiteten i ett vanligt problem. Clin Dermatol. 2011; 29(1):37-42.
2. Proksch E, Lachapelle JM. Hantering av torr hud med aktuella mjukgörande medel – nyare perspektiv. J Dtsch DermatolGes. 2005; 3(10):768-74.
3. Blank IH. Faktorer som påverkar vatteninnehållet i stratum corneum. J Invest Dermatol. 1952; 18(6):433-40.
4. Heymann WR, Gans EH, Manders SM, et al. Xerosis vid hypotyreos: en potentiell roll för användningen av aktuellt sköldkörtelhormon hos euthyroidpatienter. Med Hypoteser. 2001; 57(6):736-9.
5. Wahab M, Al-Azzawi F. Aktuellt tillstånd av hormonersättningsterapi: fallet för att använda trimegestone. WomensHealth (Lond Engl). 2006; 2(4):539-50.
6. Lodén M. Aktuella mjukgörande och fuktighetskrämers roll vid behandling av barriärstörningar för torr hud. Am J Clin Dermatol.2003; 4(11):771-88.
7. Serup J. Ett tretimmarstest för snabb jämförelse av effekter av fuktkrämer och aktiva beståndsdelar (urea). Mätning av hydrering, fjällning och lipidisering av hudytan med icke-invasiva tekniker. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1992;177:29-33.
8. Jacobi Okej. Om mekanismen för fuktreglering i hudens kåta lager. Proc Sci Sect Toilet Goods Assoc.1959; 31:22-4.
9. Laden K, Spitzer R. Identifiering av ett naturligt fuktgivande medel i huden. J Soc Cosmet Chem. 1967; 18:351-60.
10. Middleton JD. Mekanismen för vattenbindning i stratum corneum. Br J Dermatol. 1968; 80(7):437-50.
11. Pascher G. De vattenlösliga ingredienserna i det perifera hornskiktet på hudytan; kvantitativa analyser. III.Alfa-pyrrolidon-kolsyra [på tyska]. Arch Klin Exp Dermatol. 1956; 203(3):234-8.
12. Spier HW, Pascher G. De vattenlösliga komponenterna i det perifera hornskiktet av huden (hudytan); kvantitativa analyser. II. Kvävefria syror och baser; vattenlösligt totalt svavel [på tyska]. Arch Klin Exp Dermatol. 1955;201(2):181-92.
13. Bolliger A, Gross R. Vattenlösliga föreningar (icke-keratiner) associerade med hudflingorna i den mänskliga hårbotten. Aust JExp Biol Med Sci. 1956; 34(3):219-24.
14. Rawlings AV, Scott IR, Harding CR, et al. Stratum corneum fuktning på molekylär nivå. J Invest Dermatol.1994; 103(5):731-41.
15. Harding CR, Watkinson A, Rawlings AV, et al. Torr hud, återfuktning och corneodesmolysis. Int J Cosmet Sci. 2000;22(1):21-52.
16. Clar EJ, Fourtanier A. Pyrrolidonkarboxylsyra och huden [på franska]. Int J Cosmet Sci. 1981; 3(3):101-13.
17. Rawlings AV, Harding CR. Återfuktande och hudbarriärfunktion. Dermatol Ther. 2004; 17 (suppl 1):43-8.
18. Marty JP. NMF och kosmetologi för kutan hydrering [på franska]. Ann Dermatol Venereol. 2002; 129(1 punkt 2):131-6.
19. Verdier-Sévrain S, Bonté F. Hudhydrering: en översyn av dess molekylära mekanismer. J Cosmet Dermatol. 2007; 6(2):75-82.
20. Jokura Y, Ishikawa S, Tokuda H, et al. Molekylär analys av elastiska egenskaper hos stratum corneum genom solid-state13C-kärnmagnetisk resonansspektroskopi. J Invest Dermatol. 1995; 104(5):806-12.
21. Nguyen VT, Ndoye A, Hall LL, et al. Programmerad celldöd av keratinocyter kulminerar i apoptotisk utsöndring av ahumektant efter sekretagogisk verkan av acetylkolin. J Cell Sci. 2001; 114(punkt 6):1189-204.
22. Marstein S, Jellum E, Eldjarn L. Koncentrationen av pyroglutaminsyra (2-pyrrolidon-5-karboxylsyra) i normal och psoriasis epidermis, bestämd på mikrogramskala med gaskromatografi. Clin Chim Acta. 1973; 49(3):389-95.
23. Häst I, Nakayama Y, Obata M, et al. Stratum corneum hydrering och aminosyrainnehåll i xerotisk hud. Br J Dermatol. 1989; 121(5):587-92.
24. Denda M, Hori J, Koyama J, et al. Stratum corneum sfingolipider och fria aminosyror i experimentellt inducerad scalyskin. Arch Dermatol Res. 1992; 284(6):363-7.
25. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Vanliga funktionsförlustvarianter av epidermal barriärproteinfilaggrin är en stor predisponerande faktor för atopisk dermatit. Nat Genet. 2006; 38(4):441-6.
26. Kezic S, O'Regan GM, Yau N, et al. Nivåer av filaggrinnedbrytningsprodukter påverkas av både filaggringenotyp och svårighetsgrad av atopisk dermatit. Allergi. 2011; 66(7):934-40.
27. Sybert VP, Dale BA, Holbrook KA. Ichthyosis vulgaris: identifiering av en defekt i syntesen av filaggrin korrelerad med frånvaro av keratohyalingranulat. J Invest Dermatol. 1985; 84(3):191-4.
28. Jacobson TM, Yüksel KU, Geesin JC, et al. Effekter av åldrande och xerosis på aminosyrasammansättningen i mänsklig hud. JInvest Dermatol. 1990; 95(3):296-300.
29. Watkinson A, Harding C, Moore A, et al. Vattenmodulering av stratum corneum kymotryptisk enzymaktivitet och desquamation. Arch Dermatol Res. 2001; 293(9):470-6.
30. DeLapp NW, Dieckman DK. Biosyntes av pyrrolidonkarboxylsyra i hårlös musepidermis. J Invest Dermatol.1977; 68(5):293-8.
31. Scott IR. Faktorer som kontrollerar den uttryckta aktiviteten av histidinammoniaklyas i epidermis och den resulterande ackumuleringen av urokansyra. Biochem J. 1981; 194(3):829-38.
32. Barrett JG, Scott IR. Pyrrolidonkarboxylsyrasyntes i marsvins epidermis. J Invest Dermatol. 1983; 81(2):122-4.
33. Richter T, Peuckert C, Sattler M, et al. Död men mycket dynamisk - stratum corneum är indelat i tre hydreringszoner. Skin Pharmacol Physiol. 2004; 17(5):246-57.
34. Scott IR, Harding CR, Barrett JG. Histidinrikt protein från keratohyalingranulerna. Källa till de fria aminosyrorna, urokansyra och pyrrolidonkarboxylsyra i stratum corneum. Biochim Biophys Acta. 1982; 719(1):110-7.
35. Harding CR, Scott IR. Histidinrika proteiner (filaggriner): strukturell och funktionell heterogenitet under epidermaldifferentiering. J Mol Biol. 1983; 170(3):651-73.
36. Steinert PM, Cantieri JS, Teller DC, et al. Karakterisering av en klass av katjoniska proteiner som specifikt interagerar med mellanliggande filament. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981; 78(7):4097-101.
37. O'Regan GM, Sandilands A, McLean WH, et al. Filaggrin vid atopisk dermatit. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124(3 suppl2):R2-6.
38. Balmain A, Loehren D, Fischer J, et al. Proteinsyntes under fosterutveckling av musens epidermis. I. Utseendet på "histidinrikt protein". Dev Biol. 1977; 60(2):442-52.
39. Scott IR, Harding CR. Filaggrinnedbrytning till vattenbindande föreningar under utvecklingen av råttans stratumcorneum styrs av vattenaktiviteten i miljön. Dev Biol. 1986; 115(1):84-92.
40. Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Funktionsbortfallsmutationer i genen som kodar för filaggrin causeichthyosis vulgaris. Nat Genet. 2006; 38(3):337-42.
41. Brown SJ, Sandilands A, Zhao Y, et al. Prevalenta och lågfrekventa nollmutationer i filaggriingenen är associerade med tidigt debuterande och ihållande atopiskt eksem. J Invest Dermatol. 2008; 128(6):1591-4.
42. Kezic S, Kemperman PM, Koster ES, et al. Förlust av funktionsmutationer i filaggriingenen leder till en minskad nivå av naturlig fuktgivande faktor i stratum corneum. J Invest Dermatol. 2008; 128(8):2117-9
43. Nenoff P, Donaubauer K, Arndt T, et al. Topiskt applicerad argininhydroklorid. Effekt på ureahalt i stratumcorneum och hudhydrering vid atopiskt eksem och åldrande av huden [på tyska]. Hautarzt. 2004; 55(1):58-64.
44. Lodén M, Andersson AC, Andersson C, et al. Instrumentell och dermatolog utvärdering av effekten av glycerin andurea på torr hud vid atopisk dermatit. Skin Res Technol. 2001; 7(4):209-13.
45. Wellner K, Wohlrab W. Kvantitativ utvärdering av urea i stratum corneum av mänsklig hud. Arch Dermatol Res. 1993;285(4):239-40.
46. Rawlings AV, Davies A, Carlomusto M, et al. Effekt av mjölksyraisomerer på keratinocytceramidsyntes, stratumcorneum lipidnivåer och stratum corneum barriärfunktion. Arch Dermatol Res. 1996; 288(7):383-90.