Förlust av glycinreceptorer som innehåller α3-subenheten äventyrar hörselnervens aktivitet, men inte den yttre hårcellsfunktionen (2023)

Exakt kodning av akustiska stimuli kräver tidsmässigt exakta svar på ljud integrerat med cellulära mekanismer som kodar för komplexiteten hos stimuli över varierande tidsskalor och intensitetsordningar. Ljud hos däggdjur kodas initialt i snäckan, det perifera hörselorganet, som innehåller funktionellt specialiserade celler (inklusive hårceller, afferenta och efferenta neuroner och en mängd stödjande celler) för att möjliggöra trogen akustisk uppfattning. För att uppfylla de krävande fysiologiska kraven på hörseln har snäckan utvecklat synaptiska arrangemang som fungerar över olika tidsskalor, med varierande styrkor och med förmågan att justera funktionen under dynamiska hörselförhållanden. Flera neurotransmittorer samverkar för att stödja hörselns precision och komplexitet. Här granskar vi platsen för frisättning, verkan och funktion av neurotransmittorer i däggdjurssnäckan med tonvikt på nyare arbete som beskriver komplexiteten i signalering.

Användningen av hel-exom och hel-genom sekvensering har varit en katalysator för en genotyp-första strategi för diagnostik. Under detta paradigm har vi implementerat systematisk sekvensering av nyfödda och små barn med en misstänkt genetisk störning. Här rapporterar vi om två familjer med recessiva mutationer iNCAPG2och överlappande kliniska fenotyper som inkluderar allvarliga neuroutvecklingsdefekter, misslyckande att trivas, okulära abnormiteter och defekter i urogenital och lemmorfogenes.NCAPG2kodar för en medlem av kondensin II-komplexet, nödvändigt för kondensation av kromosomer före celldelning. Överensstämmer med en kausal roll förNCAPG2, fann vi onormal kromosomkondensation, förstärkt anafas-kromatinbryggbildning och mikrokärnor i dotterceller av probandhudfibroblaster. För att testa den funktionella relevansen av de upptäckta varianterna genererade vi enncapg2zebrafisk modell. Morphants uppvisade kliniskt relevanta fenotyper, såsom renala anomalier, mikrocefali och samtidig ökning av apoptos och förändrad mitotisk progression. Dessa kunde räddas av vildtyp men inte mutant människaNCAPG2mRNA och recapitulerades i CRISPR-Cas9 F0-mutanter. Slutligen noterade vi att individen med en komplex urogenital defekt också hyste en heterozygotNPHP1deletion, en vanlig bidragsgivare till nefronoftis. För att testa om sensibilisering vidNPHP1locus kan bidra till en mer allvarlig njurfenotyp, vi undertryckte samtidigtnphp1ochncapg2, vilket resulterade i betydligt fler dysplastiska njurtubuli i zebrafisklarver. Tillsammans tyder våra data på att nedsatt funktion avNCAPG2resulterar i en allvarlig kondensinopati, och de framhäver den potentiella nyttan av att undersöka kandidatpatogena lesioner bortom det primära sjukdomsstället.

Hörselforskning, volym 340, 2016, s. 121-126

Hörselforskning, volym 337, 2016, s. 80-88

Fördelarna med rumslig separation för talare i en miljö med flera talare är väl dokumenterad. Men få studier har undersökt effekten av talarrörelse på taligenkänning. I den aktuella studien utvärderade vi effekterna av (1) rörelse av målet eller distraherarna, (2)förstinformation om spatiala mål- och distraktionskonfigurationer, och (3) mål- och distraktionsplats. Totalt testades sjutton unga vuxna med normal hörsel i en stor ekofri kammare i två experiment. I experiment 1 testades sju stimulusförhållanden med hjälp av Coordinate Response Measure (Bolia et al., 2000) talkorpus, där försökspersonerna var skyldiga att rapportera nyckelorden i en målsats som presenterades samtidigt med två distraherande meningar. Liksom i tidigare studier var det en signifikant förbättring av nyckelordsidentifiering för tillstånd där målet och distraherarna var rumsligt åtskilda jämfört med de samlokaliserade förhållandena. Dessutom resulterade 1) rörelse av antingen talare eller distraherare i förbättrad prestanda jämfört med stationär presentation (talarrörelse gav betydligt bättre prestanda än distraktionsrörelse) 2)förstinformation om stimuluskonfiguration var inte fördelaktig, och 3) prestandan var signifikant bättre med nyckelord vid 0° azimut jämfört med -60° (till vänster om lyssnaren). Experiment 2 inkluderade ytterligare två villkor utformade för att bedöma om fördelen med rörelse som observerades i experiment 1 berodde på själva rörelsen eller på det faktum att rörelseförhållandena introducerade små rumsliga separationer i mål- och distraktionsnyckelorden. Resultaten visade att små rumsliga separationer (i storleksordningen 5-8°) resulterade i förbättrad prestanda (i förhållande till samlokaliserade nyckelord) oavsett om meningarna rörde sig eller stod stilla. Dessa resultat tyder på att i närvaro av distraherande meddelanden kan rörelse av antingen mål eller distraherare och/eller liten rumslig separation av nyckelorden vara fördelaktigt för ljudkällassegregering och därmed för förbättrad taligenkänning.

Hörselforskning, volym 337, 2016, s. 59-64

För användare av bilaterala cochleaimplantat är de vänstra och högra arrayerna vanligtvis inte fysiskt inriktade, vilket resulterar i en försämring av binaural fusion, vilket kan vara skadligt för binaurala förmågor. Perceptuell inriktning av de två arrayerna kan åstadkommas genom att inaktivera elektroder i ena örat som inte har en perceptuellt motsvarande elektrod på den andra sidan. Om elektroderna avaktiveras vid kanterna av arrayen kommer dock ingångsfrekvensområdet att komprimeras till en mindre cochlea-omfattning, vilket kan resultera i minskad spektral upplösning. Ett alternativt tillvägagångssätt för att övervinna denna oöverensstämmelse skulle vara att endast rikta in en kant av arrayen. Genom att justera antingen den apikala eller basala änden av arrayerna, skulle färre elektroder inaktiveras, vilket potentiellt orsakar mindre reduktion i spektral upplösning. Målet med denna studie var att bestämma den relativa effekten av att justera antingen den basala eller apikala änden av elektroden med avseende på binaural fusion. En vokoder användes för att simulera lyssningsförhållanden för cochleaimplantat hos normalhörande lyssnare. Talsignaler röstkodades så att de två öronen antingen övervägande var inriktade vid endast den basala eller apikala änden av de simulerade arrayerna. Experimentet upprepades sedan med en spektralt inverterad vokoder för att fastställa om de skadliga effekterna på fusion var relaterade till stimulans spektral-temporala egenskaper eller platsen i snäckan där felinställningen inträffade. I experiment 1 ledde inriktning av den basala delen av de simulerade arrayerna till betydligt mindre binaural fusion än justering av de apikala delarna av den simulerade arrayen. Men när ingången inverterades spektralt ledde inriktning av den apikala delen av den simulerade arrayen till betydligt mindre binaural sammansmältning än inriktning av de basala delarna av de simulerade arrayerna. Dessa resultat tyder på att det för tal, med dess övervägande lågfrekventa spektral-temporala moduleringar, är viktigare att perceptuellt inrikta den apikala delen av arrayen för att bättre bevara binaural fusion. Genom att delvis anpassa dessa arrayer kan användare av cochleaimplantat potentiellt öka sin förmåga att sammansmälta talljud som presenteras för de två öronen samtidigt som spektral upplösning maximeras.

Hörselforskning, volym 337, 2016, s. 35-45

Olika fält av hörselbarken kan särskiljas genom omfattningen och nivåtoleransen för rumslig selektivitet. De mekanismer som ligger till grund för utbudet av rumsliga avstämningsegenskaper som observerats över kortikala fält är oklara. Här togs detta problem upp i den bleka fladdermusen eftersom dess hörselbark innehåller två segregerade regioner av svarselektivitet som tjänar två olika beteenden: ekolokalisering för att undvika hinder och lokalisering av bytesgenererat brus. Detta ger den unika möjligheten att undersöka mekanismer för rumsliga egenskaper i två funktionellt distinkta regioner. Tidigare studier har visat att rumslig selektivitet för neuroner i den region som är selektiv för brus (brusselektiv region, NSR) är nivåtolerant och formats av interaural nivåskillnad (ILD) selektivitet. Däremot är rumslig selektivitet för neuroner i ekolokaliseringsregionen ('FM sweep-selektiv region' eller FMSR) starkt nivåberoende med många neuroner som svarar på flera distinkta rumsliga platser för högre ljud. För att bestämma mekanismerna bakom ett sådant nivåberoende, mättes frekvens, azimut, hastighetsnivåsvar och ILD-selektivitet från samma FMSR-neuroner. Majoriteten (~75%) av FMSR-neuronerna var mono (ILD-okänsliga). Azimutjusteringskurvor expanderade eller delade upp sig i flera toppar med ökande ljudnivå på ett sätt som förutspåddes av nervcellers frekvensnivåsvar. Dessa data tyder på att azimutselektivitet hos FMSR-neuroner beror mer på mono-öronriktning och frekvensnivåsvar. Den bleka fladdermusbarken använder segregerade mono- och binaurala regioner för att bearbeta ekon och bytesgenererat brus. Tillsammans ger den bleka fladdermus FMSR/NSR-data mekanistiska förklaringar till ett brett spektrum av rumsliga avstämningsegenskaper som ses över arter.

Hörselforskning, volym 337, 2016, s. 65-69

Hörselforskning, volym 332, 2016, s. 95-103

Vissa former av sensorineural hörselnedsättning involverar skador eller degenerativa förändringar i stria vascularis och/eller andra vaskulära strukturer i cochlea. I djurmodeller finns många metoder för anatomisk bedömning av cochlea vaskulaturen, var och en med fördelar och begränsningar. En metod, korrosionsgjutning, har visat sig användbar i vissa arter, men i musmodellen är denna teknik svår att uppnå eftersom nedbrytning av icke-kärlvävnad resulterar i kollaps av det känsliga gjutna provet. Vi har utvecklat en metod för partiell korrosionsgjutning som möjliggör visualisering av kärlstrukturen längs stora delar av cochlealängden men bibehåller en viss strukturell integritet hos provet. Vi ger en detaljerad steg-för-steg-beskrivning av denna nya teknik. Vi ger några illustrativa exempel på användningen av metoden i musmodeller av presbycusis och cytomegalovirus (CMV) infektion.